IDH野生型GBM的早期驱动突变
德国肿瘤研究中心（DKFZ）系统生物学系的Verena Körber等通过分析21对原发GBM和局部复发的IDH野生型GBM，发现大多数GBM通过特定染色体的获得和丢失导致肿瘤发生，TERT启动子突变是GBM快速生长的先决条件。研究结果发表在2019年4月的《Cancer Cell》。
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【Ref: Körber V, et al. Cancer Cell. 2019 Apr 15;35(4):692-704.e12. doi: 10.1016/j.ccell.2019.02.007. Epub 2019 Mar 21.】
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的成人恶性脑肿瘤。由于GBM细胞向周围脑实质浸润性生长和胶质瘤的高度异质性，IDH野生型GBM患者5年生存率仅6%。德国肿瘤研究中心（DKFZ）系统生物学系的Verena Körber等通过分析21对原发GBM和局部复发的IDH野生型GBM，发现大多数GBM通过特定染色体的获得和丢失导致肿瘤发生，TERT启动子突变是GBM快速生长的先决条件。研究结果发表在2019年4月的《Cancer Cell》。
研究方法
研究者采用全基因组测序、DNA甲基化分析、转录组测序和靶向测序检测原发和第一次复发的IDH野生型GBM表达。每个GBM亚型由DNA甲基化所决定。在确认亚型分组以及全基因组测序和转录组水平前，观察间充质（MES）亚型与肿瘤纯度低和免疫细胞浸润的相关性。结果发现，GBM的50对亚型中有8对为MES亚型。90%患者在治疗后，亚型并没有发生改变。
在28个基因的编码区、13个非编码RNA基因和TERT启动子区中，作者发现至少3个肿瘤样本中，可检测到驱动突变。21个配对肿瘤中至少有三个染色体增加或丢失，包括：整个染色体10或q臂丢失，含PTEN基因座；9号染色体p臂缺失或CDKN/B位点局灶性缺失；染色体7完全或部分增加，含EGFR基因座。通过外显子2-7缺失，44%的EGFR扩增和EGFRvIII突变同时发生；并且在三个样本中，在EGFR的超增强子附近发生染色体易位。
研究结果
作者观察到，12%原发样本和复发样本的亚克隆突变为共同突变。7%的突变在原发肿瘤中确定为克隆，在复发肿瘤中为亚克隆。研究明确了原发性和复发性肿瘤配对样本的亚克隆结构，并且每个样本通常可以分辨出2到3个亚克隆，并有克隆的大小层次。21个配对样本中，15个肿瘤复发来自原发性肿瘤的一个以上克隆。
研究发现，7号染色体增加，染色体臂9p/CDKN/B局灶性丢失以及系统发育树的共同茎中10/10q染色体丢失。在21个肿瘤配对样本中，20个克隆发生拷贝数变异，至少有一个染色体获得或丢失。与拷贝数变异相反，除TP53、PTEN、EGFR和TERT启动子的突变，大多数复发的肿瘤是亚克隆。
结论
该研究的全基因组测序数据表明，在肿瘤进化过程中，早期发生一系列核增殖驱动突变，影响CDKN/B、PTEN或EGFR的拷贝数变异。几乎在所有肿瘤中有TERT启动子突变，具高度亚克隆性。作者假设在TERT启动子突变之前有大量肿瘤细胞死亡，而后的TERT启动子突变使细胞死亡率降低6%-26%。
在该研究中，作者揭示原发和复发IDH野生型胶质母细胞瘤的遗传多样性。所有肿瘤的不同DNA甲基化亚组都反映早期肿瘤发生的共同途径，其中部分通过染色体的丢失或增加来获得特征性的驱动突变；而且肿瘤的起始在诊断前几年就已经发生。目前，全球胶质瘤研究正在深入探讨胶质瘤的发生-复发突变模型，目的在于寻找有效的治疗靶点。
组稿
王樑 教授
空军军医大学唐都医院
编译
马辰凯
墨尔本大学
审校
王樑 教授
空军军医大学唐都医院
终审
陈衔城 教授
《神外资讯》主编
复旦大学附属华山医院
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